Súlyos tüdőgyulladás, lélegeztetés, krónikus beteg, többségében idős emberek halála – nagyjából ezeket a kulcsszavakat halljuk nap mint nap, amikor az új koronavírus okozta megbetegedések leggyászosabb kimeneteléről beszélnek. A vírust SARS-CoV-2-nek nevezték el, a betűszó első fele pedig a súlyos akut légúti tünetegyüttes (severe acute respiratory syndrome) rövidítéséből származik, ami még egyértelműbbé teszi, hogy a betegség hátterében elsősorban légzőszervi tünetek állnak.
Ahogy azonban egyre több klinikai adat érkezik a betegségről, sokasodnak az arra utaló bizonyítékok, hogy az idegrendszer és az agy is érintett lehet a fertőzésben, és elképzelhető, hogy éppen a legsúlyosabb esetekben döntő jelentősége lehet az ilyen irányú kutatásoknak. Dénes Ádám, a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (MTA Kiváló Kutatóhely) kutatója munkatársaival – köztük Hortobágyi Tibor neuropatológussal – arra vállalkozott, hogy feltérképezi az új koronavírus okozta fertőzés lehetséges agyi hatásait.
Vészhelyzeti üzemmód
Amikor valamilyen fertőzésen esünk át, a szervezetünkbe jutott idegen anyagok – legyen szó akár a baktériumok sejtfaláról, akár a vírusok örökítőanyagáról vagy fehérjeburkáról – gyulladásos reakciókat váltanak ki, és ezek hírét különféle gyulladásos faktorok formájában messzire viszi a keringés. Májunkban beindul az ún. akutfázis-válasz, mely felkészíti szervezetünket a védekezésre. Azzal, hogy a szervezet átáll „vészhelyzeti üzemmódra”, számos, normál helyzetben kifogástalanul működő rendszerét kénytelen áthangolni. Többek között megindul számos gyulladásos faktor termelődése, megváltozik az autonóm idegrendszer és a neuroendokrin rendszer működése, a kiserek keringése és a véralvadási faktorok szintje. Hasonló folyamatok kevésbé látványos formában más betegségek esetén is végbemennek: például bizonyos krónikus betegségek – mint a magas vérnyomás vagy a cukorbetegség – eleve folyamatos stressz alatt tartják a szervezet gyulladásos rendszerét (lásd korábbi cikkünkben). Így nem véletlen, hogy egy átlagos influenzaszezonban is megnő a stroke-os és a kardiológiai esetek száma – vannak ugyanis, akiknél éppen egy vírusfertőzés gyulladásos folyamatai adják meg azt a többletterhelést, amelyet szervezetük már nem képes tolerálni.
Lehetséges, hogy a koronavírus bejut az agyba
A szervezetben zajló gyulladásos változásokat megérzi az idegrendszerünk is, és egyes agyi központjaink – elsősorban a hipotalamusz – reakciója révén alakul ki a jól ismert betegségérzet, mely levertséggel, étvágytalansággal, lázzal és más megszokott tünetekkel jár. A vírusfertőzések hatása azonban ennél tovább is mehet. A gyulladásos faktorok túltermelődésének következtében olyan folyamatok is beindulhatnak, amelyek hatással lehetnek a légzés és a keringés agyi központjaira. Erre a jelenségre utalhatnak azok a klinikai megfigyelések, amikor egyes Covid-19-fertőzöttek légzése úgy omlott össze, hogy azt egyébként a tüdejük állapota nem indokolta volna. Másoknál nagyon alacsony véroxigénszint és vészesen lecsökkent légzőfelület esetén sem alakul ki légszomj. (A gyulladásos folyamatok egészen szélsőséges esete az ún. citokinvihar, melyről nemrégiben itt írtunk.). A szisztémás gyulladás hatására bekövetkező hasonló folyamatok – beleértve a keringés összeomlását, a szívmegállást, a máj, a vese vagy egyéb szervek funkciózavarát, illetve különféle neurológiai tüneteket – baktériumok vagy vírusok okozta szeptikus állapotban is megfigyelhetők.
Felmerül azonban egy még aggasztóbb lehetőség az efféle tünetek magyarázatára: az, hogy a vírus bejut az agyba.
„Már a korábbi, világjárványt nem okozó, de veszélyes rokon koronavírusok, a SARS és a MERS esetében is kimutatták, hogy e kórokozók képesek idegrendszeri fertőzést okozni. Az új koronavírusnál pedig számos olyan tünet – például az íz- és szagérzékelés elvesztése, a fejfájás, a zavartság, a hirtelen fellépő láz vagy a stroke, a rohamok és görcsök – arra utal, hogy ez a vírus is rendelkezhet ezzel a képességgel” – mondja Dénes Ádám. A szagérzékelés elvesztése arra is utalhat, hogy a vírus az orrból az idegpályák mentén egészen az agyban levő szaglógumóig eljut. De a perifériás idegeken át vagy az agyi erek falán keresztül is eljuthat a nyúltvelőbe, a légzőközponthoz, illetve a hipotalamuszba vagy az agykamrák melletti agyterületekre. Akár ez is történhetett azokban a fent említett esetekben, amikor koronavírus-fertőzöttek viszonylag jó állapotú tüdővel lettek rosszul, és kerültek kórházba, vagy éppen nagyon előrehaladott tüdőgyulladás esetén sem érzékelték megfelelően a légzésfunkciók hirtelen romlását, és ezért késve kerestek orvosi segítséget.
Az agyi fertőzés eshetőségét az is növeli, hogy a vírus által belépési kapuként használt angiotenzin-konvertáz enzim-2 (ACE2) a tüdőn kívül megtalálható az erek falában és az idegrendszerben is. Ha pedig ez nem lenne elég, a vírusok körében egyáltalán nem szokatlan, hogy képesek az idegsejtek szinapszisain (összekapcsolódási pontjain) keresztül is terjedni. A herpeszvírusoknak ez jól ismert képessége (így alakulhat ki – szerencsére nagyon ritkán – egy látens herpeszfertőzésből agyvelőgyulladás), de az 1957-es ázsiai influenza (H2N2) vírusa is képes volt erre.
Agykutatók új kezelési módszerek nyomában
Egy súlyos világjárvány közepette, amikor a közvetlen életmentés és a fertőzésveszély csökkentése a legfontosabb cél, eddig érthetően világszerte kevesebb energia jutott arra, hogy az agyi hatásokkal foglalkozzanak. Egyre több patológus és intenzív terápiás orvos gondolja azonban úgy, hogy az e téren szerzett ismeretek komoly és közvetlen szerepet játszhatnának a gyógyításban. E reményeket alátámasztja az is, hogy Barabási Albert-László emberi és koronavírus-fehérjék kapcsolatain végzett hálózatelemzési kutatásai is arra utalnak, hogy az új koronavírus-fertőzésben jelentős lehet az idegrendszeri érintettség.
A neurobiológiai kutatások nemzetközi élvonalába tartozó Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben (KOKI) dolgozó Dénes Ádám és munkatársai Hortobágyi Tibor neuropatológussal együtt a világon az elsők között kezdték meg az előkészületeket és az engedélyeztetési folyamatot arra, hogy Covid-19-ben elhunyt betegek idegszöveti mintáit vizsgálják. Céljuk annak felderítése, hogy a vírus képes-e megfertőzni az idegrendszert, és ha igen, mely agyterületek lehetnek érintettek. Emellett azt is vizsgálják, hogy a vírusfertőzés okozta lokális vagy szisztémás gyulladásos folyamatok hogyan hatnak az agyra.
Ha sikerül feltárni a vírus agyi hatásainak mechanizmusait, elképzelhető, hogy egyes antivirális szerek az agyi vírusfertőzöttség mérséklésével is javíthatnák a betegek esélyeit. De így nyílhatna esély az új koronavírus által kiváltott agyi gyulladásos folyamatok célzott gátlására is – esetleg olyan gyógyszerekkel, melyek más betegségek gyógyítására már forgalomban vannak, így biztonságosságuk már ismert. Ezenfelül a fertőzés és a társuló gyulladásos folyamatok hosszú távú idegrendszeri hatásainak vizsgálata kiemelten fontos lehet a betegek mentális állapotának megértése vagy a betegek rehabilitációja szempontjából, illetve annak megállapítására, hogy a fertőzés fokozhatja-e különféle agyi-érrendszeri vagy neurodegeneratív betegségek kialakulásának kockázatát.
Az Akadémia feladata, hogy a jövőben várható hasonló veszélyhelyzetek se érjék felkészületlenül az országot
A kutatásról megkérdeztük a KOKI igazgatóját, Freund Tamást, aki az MTA élő természettudományokért felelős alelnökeként is beszélt az Akadémia szerepéről a koronavírus elleni védekezésben.
Amennyiben megindulnak a kísérletek, potenciálisan koronavírus-fertőzött szövetmintákkal kell majd dolgozni. Alkalmas-e erre a feladatra a KOKI infrastruktúrája, és van-e tapasztalatuk a kutatóknak hasonlóan veszélyes kórokozó biztonságos kezeléséről?
A KOKI-ban évek óta folynak idegrendszeri kutatások olyan veszélyes vírusokkal is, mint a veszettség (rabies), tehát minden infrastrukturális feltétel biztosított, az előírásoknak megfelelő laboratóriummal és engedélyekkel rendelkezünk. A vírusfertőzésben elhunyt betegek agyszövete többségében paraformaldehides fixálás után fog érkezni a KOKI-ba, ezekben már nincs fertőzőképes vírus, a fixálás a vírus fehérjéit is denaturálja. Egy kisebb rész boncolást követően fixálás nélkül lesz lefagyasztva, hogy alkalmas maradjon biokémiai és molekuláris biológiai vizsgálatokra. Ez utóbbi szövetek vizsgálatakor különleges biztonsági előírások betartása szükséges, bár a vírus tenyésztésével, felszaporításával mi nem foglalkozunk, csak a vírusfertőzés által okozott agyi kórfolyamatok felderítésével, amiben a KOKI Neuroimmunológiai Kutatócsoportja és annak vezetője, Dénes Ádám komoly rutinnal rendelkezik.
A Nemzeti Agykutatási Program (NAP) második szakasza jelenleg is zajlik. Átírta-e a kutatási terveket a koronavírus-járvány, továbbá segíti-e a program – kapcsolatokkal, konkrét anyagi támogatással vagy más módon – Dénes Ádámék kutatását?
A NAP-ban körültekintően kiválasztott projektekre allokáltuk a támogatási összegeket, ezek a kutatások sikeresen folynak, bűn lenne őket leállítani, és a pénzt átcsoportosítani. Ugyanakkor az NKFIH célzott programot hirdetett meg a Covid-19-járvánnyal kapcsolatos kutatások támogatására, amelyre a KOKI két kutatócsoportja is beadta pályázatát, Dénes Ádámékon kívül Erdélyi Ferenc, aki a KOKI Orvosi Géntechnológiai Részlegének vezetője. Egy olyan transzgenikus egértörzs előállítását tervezik, amelynek a tüdősejtjei túlexpresszálják az egyik a vírus sejtbe jutásához szükséges humánfehérjét. Ezek az állatok ideális alanyok lesznek bárminemű új gyógyszer tesztelésére, amely a vírusbejutás gátlásán keresztül próbál hatni.
„A világon az elsők között kezdték meg az előkészületeket” – áll a cikkben. Tehát más kutatócsoportok is érdeklődnek a koronavírus idegrendszeri hatásai iránt. Felvették-e velük kapcsolatot, együttműködnek-e a kutatásban?
Humán post mortem agyszöveten végzett kísérletekre Svájcban, Franciaországban, az Egyesült Királyságban és Ausztráliában is kaptak már engedélyt, de kezdeti eredményekről egyelőre csak a svájci laboratóriumból lehet hallani. Velük nincs együttműködés, de a kutatási fázisnak ebben a szakaszában erre nincs is szükség. Dénes Ádámék nagyon jól tudják, hogy mit akarnak csinálni, és ahhoz minden eszközzel, tapasztalattal, technológiai tudással rendelkeznek. Megközelítésük, a gyulladásos folyamatok komplex neuropatológiai követése a világon egyedülálló. Az eredmények összevetésekor már természetesen ki kell majd alakítani egy közvetlen kommunikációt a hasonló kutatásokat végző centrumokkal.
Milyen további kutatások támogatását javasolná az Akadémia a kormánynak a koronavírus elleni védekezés elősegítésére?
Az Akadémia egyedülálló forrása minden komplex, tudományos szakértői hátteret igénylő döntés-előkészítésnek, javaslatnak, hiszen tagjai között jelen vannak mindhárom fő tudományterület legkiválóbb képviselői, többségük egyetemi alkalmazásban, vagy az Akadémiától nemrég elcsatolt kutatóhálózatban és az ipari kutatóhelyeken. A koronavírus-járvány éppen egy ilyen komplex kihívás elé állította az országot és kormányát, hiszen az élettudományok, az élettelen természettudományok és a társadalomtudományok számára is igen jelentős feladatokat ad. Bár pillanatnyilag az akut helyzet kezelése a legfontosabb, az Akadémia feladata mégis inkább az, hogy az azonnali segítségen túl a hazai kutatásokat olyan helyzetbe hozza, hogy a jövőben várható hasonló veszélyhelyzetek se érjék felkészületlenül az országot. Legyenek a világ élvonalába tartozó virológiai, molekuláris genetikai, idegtudományi, immunológiai, klinikai és felfedező kutatást végző laboratóriumaink, a nemzetközi élvonalba tartozó, felkészült kutatóink, a modellezésben, hálózatkutatásban jártas matematikusaink, a helyzet kezeléséhez elengedhetetlen közgazdászok, szociológusok, pszichológusok, jogászok, hogy csak a járványokkal kapcsolatos kihívásokra utaljak. Talán éppen ezek a megfontolások vezették elnökünket, Lovász Lászlót, hogy javaslatot tegyen Palkovics László miniszter úrnak az MTA által legígéretesebbnek tartott, inkább a felfedező kutatásokhoz közel álló új projektek támogatására. Ezek még kiválasztás alatt állnak, de miniszter úr, úgy tudom, már ígéretet tett a befogadásukra.